Varför får man PMDS?

Man var redan tidigt inne på att PMDS har en koppling till äggstockarnas funktion, och de två hormoner, östrogen och progesteron, som produceras där. Progesteron blev tidigt huvudmisstänkt, eftersom kvinnornas symtom sammanföll med den tidpunkt i menstruationscykeln då man har progesteron i omlopp.

 

Min gamle mentor vid Umeå universitet, professor Torbjörn Bäckström, gjorde ett antal mycket viktiga studier på 80-talet för att bevisa att progesteron är inblandat. Den första upptäckten han gjorde var att han noterade att kvinnan måste ha en ägglossning för att hon ska få symtom. Ägglossning i sin tur är en förutsättning för att äggstocken ska producera progesteron. Ingen ägglossning = inget progesteron. Ett stort antal kvinnor med PMDS följdes under några månaders tid; de fick föra dagbok över sina symtom varje dag och kom dessutom in till kliniken några gånger varje månad för att kontrollera sina progesteronvärden. Av en slump var det ett antal kvinnor som inte hade ägglossning under minst en av de menscykler som de deltog i studien. Det märkes väldigt tydligt att deras besvär försvann under just den här cykeln.

 

Nästa steg som Torbjörn Bäckström tog var att ge kvinnor med PMDS hormonsprutor som gjorde att deras ägglossning hämmades, och att deras produktion av östrogen och progesteron upphörde. De här sprutorna innehåller ett hormon som kallas GnRH (gonadotropin releasing hormone), och används idag framförallt hos män med prostatacancer för att hämma testosteronproduktionen. Tidigare var det också en inte helt ovanlig behandling för endometrios. Även här kunde han övertygande visa att om kvinnorna behandlades med dessa hormonsprutor så blev de symtomfria. Parentetiskt kan man ju undra varför han inte slutade forska efter den här studien, här hade han äntligen hittat en bra behandling. Problemet med dessa sprutor är bara att man kommer i ett slags medicinskt klimakterium och får biverkningar med svettningar, vallningar, sköra slemhinnor och smärta vid samlag. Vi använder hormonsprutorna fortfarande, men bara ytterst sällan idag, och bara om man provat allt annat. Dom fungerar fortfarande bra som behandling, men det är få patienter som är vill prova.

 

Den naturliga tanken därefter var förstås att prova p-piller. P-piller verkar ju genom att hämma ägglossning, så det borde också kunna fungera som behandling. Men riktigt så blev det inte. Kvinnorna med PMDS blev visserligen lite bättre, men effekten såg mest ut som den effekt man kan få av placebo, och deras symtom blev mer utspridda över hela cykeln. Sannolikt berodde den sparsamma effekten på att p-piller visserligen hämmar ägglossning, men samtidigt återför ganska höga koncentrationer av både syntetiskt östrogen och gestagen.

Det nästsista beviset för att progesteron är inblandat kom i ett antal kliniska prövningar där han gav olika kombinationer av östrogen och gestagen (eller kroppseget progesteron) till kvinnor som kommit i klimakteriet. Behandlingarna utformades så att dom efterliknade en vanlig menscykel, dvs de första två veckorna av varje behandlingscykel åt kvinnorna bara östrogen och de två följande veckorna en blandning av både östrogen och progesteron. Väldigt tydligt kunde han visa att kvinnornas psykiska symtom försämrades när de kom in i den fas där progesteron också gavs.

 

Senare har jag och min doktorand Birgitta Segebladh gjort om Torbjörns hormonbehandlingsstudier, men på kvinnor med PMDS. Birgitta visade att om man först tar bort allt hormon från kvinnor med PMDS (med hjälp av hormonsprutor) och sen ger dom bara östrogen, eller en kombination av östrogen och progesteron, så är det bara när dom får kombinationen med progesteron som symtomen kommer tillbaka.

 

Slutligen, Torbjörn gjorde också en fantastiskt fiffig studie på 80-talet som jag brukar berätta om när jag träffar någon som tror att PMDS är ett påhitt av läkemedelsindustrin, eller något man lärt sig av sin mamma. Han bad en stor grupp kvinnor som väntade på att få sin livmoder bortopererad att föra dagbok över hur dom mådde. Ingen av dessa kvinnor hade någon allvarlig anledning till operationen, vilket betydde att deras äggstockar skulle lämnas kvar. Och se, trots att menstruationerna försvann efter livmoderoperationen så fortsatte kvinnorna att ha sina PMDS besvär kvar.

 

Torbjörn har gjort annan viktig forskning kring PMDS, jag återkommer till det. 

_______________


Kort om kvinnliga könshormoner

Jag hade egentligen tänkt börja skriva ett inlägg om varför man får PMDS, men insåg att innan jag kastar mig in i den diskussionen så behövs ett litet stycke om kvinnliga könshormoner.

 

Kvinnan har två kroppsegna kvinnliga könshormoner: östrogen och progesteron. Progesteron kallas också gulkroppshormon.

 

 Östrogen är det mest välkända kvinnliga könshormonet och vi talar också i allmänhet, något slarvigt uttryckt, om att kvinnor står på behandling med östrogen. I realiteten är det väldigt sällan som vi förskriver bara östrogen; de tillfällen man kan behandlas med bara östrogen är när man får lokalbehandling mot sköra slemhinnor i vagina, eller om man behöver behandling mot klimakteriebesvär och har  opererat bort livmodern. De flesta kvinnor som behandlas med östrogen har alltså någon form av syntetiskt progesteron som tillägg till östrogenbehandlingen. Syntetiskt progesteron kallar vi med medicinska termer gestagen. Vid all östrogenbehandling måste man komplettera med ett gestagen för att skydda mot komplikationer som blödningsstörningar och risk för cellförändringar i livmoderns slemhinna. Har man opererat bort livmodern så finns inte längre dessa risker.

 

Östrogen finns kommersiellt i tre olika former; som kroppseget östrogen (estradiol eller estriol) eller som syntetiskt östrogen (etinylestradiol). Estradiol används i huvudsak för behandling av kvinnor med klimakteriebesvär medan estriol, som är det svagaste östrogenet, bara används för lokalbehandling i vagina. Etinylestradiol är det mest vanligt förekommande östrogenet i p-piller, men det finns numera också p-piller som innehåller kroppseget estradiol.

 

Östrogen har en rad effekter i kroppen som kan upplevas som positiva, men förstås också vissa biverkningar som komplicerar användning. Östrogen bidrar till bröstutveckling under puberteten, har positiv effekt på bentäthet både när vi är unga och och senare i livet, är effektivt för att kupera svettningar och vallningar under klimakteriet och har positiva effekter på sömnen hos kvinnor i klimakteriet. Negativa biverkningar av östrogen, framför allt vid lång tids behandling av kvinnor som kommit i klimakteriet, är ökad risk för bröstcancer. Det är också östrogenet i p-piller som bidrar till den sällsynta, men ökade, risken för  blodpropp.

 

Progesteron använder vi nästan aldrig som läkemedel. Anledningen till att progesteron inte används så ofta som läkemedel är att det är svårt att ge i tablettform. Tar man progesteron som tablett kommer merparten omgående att brytas ned i levern, och det tappar effekt. Den enda gången vi använder kroppseget progesteron är i samband med provrörsbefruktningar, och då ges det i form av vaginal-tabletter. För all annan behandling, vare sig det gäller hormonbehandling av kvinnor i klimakteriet eller p-piller så använder man istället gestagener (syntetiskt progesteron). Det finns en uppsjö av olika gestagener som sinsemellan har lite olika egenskaper, vilket gör att biverkningsprofilen mellan t.ex. olika p-piller kan skilja något. I kombinerade p-piller är det gestagenet som står för den huvudsakliga ägglossningshämmande effekten. Hos kvinnor som använder östrogen i klimakteriet ges gestagen för att skydda mot cellförändringar i livmodern.

 

Progesteron är det graviditetsbevarande hormonet. Progesteron frisätts under menscykeln sista två veckor och är viktigt för att förbereda livmoderslemhinnan för ett eventuellt befruktat ägg. Progesteron gör att livmodermuskulaturen slappnar av under en graviditet och förhindrar att förlossningen startar i förtid.  

 

Genom en kvinnas reproduktiva liv förändras våra hormonnivåer på olika sätt. Bara under en menstruationscykel så kommer nivåerna av östrogen, och framför allt progesteron, att förändras på ett regelmässigt sätt. Under menstruationscykelns första två veckor finns bara östrogen och i stort sett inget progesteron. Östrogennivåerna ökar kontinuerligt under de första två veckorna för att nå en topp strax innan ägglossning.  Menstruationscykelns två sista veckor däremot karaktäriseras av en nästan 100-faldig ökning av progesteronnivåerna. Under de två sista veckorna av menscykeln produceras också östrogen, även om koncentrationerna är lägre än under de första två veckorna. För den som är verkligen, verkligen intresserad av sin menscykel så kommer det ett inlägg om det längre fram.

 

När kvinnan blir gravid kommer nivåerna av östrogen och progesteron att öka ytterligare. Jämfört med de högsta nivåerna under menstruationscykeln kommer progesteronnivåerna att öka ytterligare ca 50 gånger och östrogenkoncentrationerna ökar omkring 10 gånger. Hormonnivåerna stiger gradvis under graviditeten och är som högst innan förlossning. Under graviditeten är det framförallt moderkakan som producerar östrogen och progesteron. Detta innebär att hormonnivåerna sjunker mycket dramatiskt efter en förlossning då moderkakan lossnat. Inom 24 timmar efter en förlossning har hormonnivåerna halverats, och efter tre dygn är man tillbaka på de nivåer som man kan uppmäta under en vanlig menstruationscykel. Om kvinnan ammar kommer amningshormonerna att hämma ägglossning vilket leder till att en ammande kvinna efter några veckor har östrogennivåer i paritet med en kvinna som kommit i klimakteriet. När menstruationen återkommer efter en förlossning har hormonnivåerna normaliserats.

 

Under åren närmast innan klimakteriet börjar äggstockens funktion att gradvis svikta. Det första som börjar svikta är som regel progesteronproduktionen vilket kvinnan märker som kortare menstruationscykler och en ökad tendens till mellanblödningar. När östrogennivåerna börjar sjunka får kvinnan istället klimakteriebesvär, dvs vallningar och svettningar. Vissa kvinnor får vallningar och svettningar redan innan menstruationerna har upphört men för de flesta kommer besvären efter att man slutat menstruera. När det har gått mer än 12 månader efter den sista menstruationen är kvinnan i klimakteriet. 

_______________


Liten PMDS historia

PMDS-historien är äldre än man kan tro, men kompliceras av att syndromet har bytt namn ett flertal gånger under årens lopp.

Den första historiska beskrivningen står Hippokrates för när han skriver; “The blood of females is subject to intermittent” agitations” and as a result, the ”agitated blood” makes its way from the head to the uterus (livmodern, min översättning) whence it is expelled”. Hippokrates skriver också “women experience a feeling of heaviness prior to menstruation”.

Nästa historiska notat är från 1200-talet där en lärd italienare, Trotulo of Salerno skriver “there are young women who suffer in the same manner, who are relieved when their menses are called forth”. En första koppling mellan menstruation och depression beskrivs under 1700-talet av Giovani da Padua.

1837 ger den engelske läkaren James Cowles Prichard denna mycket precisa beskrivning som håller ännu idag: ”Some females at the period of the catamenia undergo a considerable degree of nervous excitement, morbid dispositions of mind are displayed by them at these times, a wayward and capricious temper, excitability in the feelings, moroseness in disposition, a proneness to quarrel with their dearest relatives and sometimes a dejection of mind approaching to melancholia”. För att förstå vad han skriver kan det förstås vara bra att förstå att “catamenia” är en grekisk beteckning för perioden i anslutning till menstruation.

Första gången PMDS nämns i vetenskaplig litteratur är 1931, och då under beteckningen premenstrual tension. Det är gynekologen Robert Franks i New York som myntar begreppet, och han beskriver i en fallrapport hur besvären framgångsrikt kan behandlas med strålning mot äggstockarna. Parentetisk bör förstås nämnas att det idag inte finns någon gynekolog som skulle använda sig av den här behandlingen, men Franks var helt klart något på spåren. Beroende på vilken dos man ger så kan strålbehandlingen skada och förstöra äggstockarna, vilket leder till att man kommer i klimakteriet. Det Franks forskning visade var att det måste vara någon faktor som har med äggstockarna att göra som leder till att kvinnorna får besvär. Franks själv föreslog att det kunde vara östrogen. Idag tror vi nog snarare att det är det andra hormonet som produceras från äggstocken som är inblandat, nämligen progesteron (gulkroppshormon).

 

På femtitalet tog Katherina Dalton vid som den mest framträdande PMDS forskaren. Hon bytte ut begreppet premenstrual tension och kallade det istället för premenstrual syndrome. Katherina Dalton har gjort mycket för att skapa kännedom om syndromet, men hennes vetenskapliga metoder håller tyvärr inte den standard som man numera eftersträvar. Daltons teori var att PMDS orsakades av progesteronbrist, och att kvinnornas besvär kunde behandlas med vad som idag skulle kallas ”bioidentiskt” progesteron (personligen föredrar jag att kalla det kroppseget progesteron). Idag tror forskare inte längre att PMDS beror på progesteronbrist, men man behöver inte söka länge på internet för att hitta andra aktörer som gör det. Daltons teori testades extensivt fram till 90-talet; man försökte dels verifiera att kvinnor med PMDS hade lägre progesteronnivåer än friska kvinnor, men gjorde också behandlingsstudier. I stort sett alla välgjorda studier på området visar att kvinnor med PMDS har precis lika mycket progesteron som alla andra kvinnor. Man gjorde också ett antal behandlingsstudier med kroppseget eller syntetiskt progesteron, men i en systematisk genomgång från 2001 fastslogs att det inte fanns någon som helst effekt, vare sig av kroppseget eller syntetiskt progesteron, som kunde särskiljas från placeboeffekten. Några nya studier på området har inte tillkommit sedan 90-talet. 

 

I takt med att allt fler forskningsrapporter kom kring kvinnornas premenstruella besvär uppstod också ett behov av en mer enhetlig definition av syndromet. Den första strikta definitionen är från 1987, när PMDS kommer med i den amerikanska psykiatriska diagnosmanualen. Ännu en gång byter man namn på syndromet och kallar det nu Late Luteal Dysphoric Phase Disorder (LLPDD). Late luteal phase betyder ”sen lutealfas”, vilket i sin tur kan översättas med ”veckan innan mens”. Möjligtvis för att ”late luteal phase” var ett obegripligt uttryck utanför gynekologkretsar, bytte man några år senare namn ytterligare en gång och kallade det för Premenstrual Dysphoric Disorder (PMDD). PMDS är helt enkelt den svenska översättningen av PMDD.

 

Referenser:

 

History of the premenstrual disorders. PM Shaughn O´Brian, Khaled MK Ismail. ”The Premenstrual syndromes: PMS and PMDD. Redaktörer; PM Shaughn O´Brian, Andrea J Rapkin och Peter J Schmidt. Informa UK Ltd, 2007.

 

Wyatt K, Dimmock P, Jones P, Obhrai M, O'Brien S. Efficacy of progesterone and progestogens in management of premenstrual syndrome: systematic review. Bmj. 2001;323(7316):776-80.

 

Ford O, Lethaby A, Mol B, Roberts H. Progesterone for Premenstrual Syndrome. The Cochrane database of systematic reviews. 2006(4):Cd003415.

_______________

RSS 2.0